Title

小児交互性片麻痺 親の会(AHCの会)
英語名称:Japanese AHC Family Association(JAFA)



    
はじめに 小児交互性片麻痺とは
予後 治療
現在の治療の流れ 最近の知見
会の活動内容 参考
病気に関するお問い合わせ 顧問医師の話
リンク




はじめに
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非常に稀な病気であり、患者数も少ないという事で同じ障害を持ち、同じ思いで日々生活している家族の方と知り合いになりたいという思いから、2003年夏、6家族が集まったのがきっかけで親の会が結成されました。知名度の低さから現在でも診断がつかず、正しい治療を受けられていない方が大勢いると推測されています。各方面に働きかけをおこない、知名度の向上をはかり、一人でも多くの患者さんやそのご家族と知り合えることを望んでいます。


小児交互性片麻痺とは
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小児交互性片麻痺(Alternating Hemiplegia of Childhood)は、新生児期・乳児期より発作性に片麻痺あるいは四肢麻痺(弛緩性麻痺、ときに筋緊張亢進)が繰り返し出現する非常にまれな難病性疾患です。
1歳半以前に数分間から数日間続く麻痺発作が発症します。左右一定せず、片側で終わることもあるし反対側に移ることもあります。四肢麻痺になることもあります。また、横隔膜まで麻痺がおよび呼吸困難あるいは呼吸停止に至る場合もあります。一般的に睡眠中には麻痺は回復し、寝起き10分間くらいは麻痺が起きにくい傾向があります。
不随意運動、眼球運動異常、けいれん発作(全般性、部分性)、自律神経症状(発汗、皮膚紅潮、蒼白、呼吸困難)などを伴う事がよくあります。精神発達遅滞も高率に認められていますが、障害の程度は軽度から重度までさまざまです。発作間歇時には筋緊張低下を認めることが多く、ヒョレオアテトーゼ、ジストニア、失調などの神経学的異常を常時示すことが多くあります。
今まで、基本的に脳MRIの異常は示さず、発作時脳波でもてんかん波が認められなかった事などから確実な診断法はなく、病因は、脳血管障害、イオンチャンネル病、ミトコンドリア異常症などが想定されていました。また、微小動脈異常説が出されましたが、追試では確認されませんでした。
しかし、2012年、国内外3つのグループによってATP1Aという遺伝子の新生変異が原因であると特定されました(詳細は最近の知見)。
小児交互性片麻痺と診断されているのは日本全国でおよそ50人程度といわれていますが、専門医以外にはよく知られておらず、てんかんや脳血管障害などの症状と紛らわしく、正しい診断がおこなわれにくい病気です。正確な診断がおこなわれれば日本全国で2〜3倍の患者がいるのではないかと推測されています。
すぐに治療法に結びつくわけではありませんが、今回のAHCの原因遺伝子特定により、臨床症状と併せ確実な診断がおこなわれやすくなると考えられます。



予後
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年齢が上がるにつれて麻痺の回数や程度は減少することが多いと思われますが、治癒する疾患ではありません。精神遅滞の幅は大きく、小学校程度の会話が可能な方から有意語がほとんど出ない場合もあります(本症患者の中には、例外的ですが大学進学者もおられます)。運動面では、半数以上の例で歩行可能になりますが、麻痺発作時には自力では全く動くことができないため、日常生活には車椅子が必要です。常時筋緊張低下が強い例では、つかまり立ちから伝い歩き程度までしか伸びないこともあります。



治療
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現在のところ発作を完全に止める確実な治療法はありません。欧州などで広く片頭痛治療薬として認可されている塩酸フルナリジンが、麻痺発作の頻度や強度を減少させるには経験的に有効例が多いです。しかし、治癒させることはできません。我が国では1999年に塩酸フルナリジンの製造販売が中止されたため、AHC患者は個人輸入で入手せざるを得ない状態が継続しています。
 けいれん発作に対しては、抗てんかん薬が大多数の症例で使用されています。ベンゾジアゼピン系、アセタゾールアミド、トピラメートなどがしばしば使用され、ある程度の効果を認めることができます。他に、フェノバルビタール、バルプロ酸、フェニトイン、エクセグランなども試されています。
 確実なけいれん予防効果はなく、強直けいれん重積を呈することもあるため、その場合は、ジアゼバム、フェニトインの静注やジアゼバム座薬や抱水クロラール座薬などを使用します。それでも止まらない場合は、呼吸管理を行える体制のもとで麻酔薬(ミダゾラム、ペントバルビタール、チオペンタールなど)を使用します。また、呼吸管理が不要なノーベルバールやフォスフェニトインの有効例もあり、麻酔薬よりも前に試すべきと思われます。



現在の研究の流れ
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(1)米国ユタ大学で各種イオンチャンネルの遺伝子解析が大規模に行なわれています。イオンチャンネルはたくさんあるので、カルシウムチャンネルを中心に検討中です。対象は欧米の患者さんとその家族で、欧米(特に仏、伊、米)の家族会が積極的に参加しています。

(2)本会顧問医師でもある佐々木征行先生が、平成21年度厚生労働省科学研究補助金(難治性疾患克服事業)に申請され、補助金が認められました。以下、その研究概要です。



 「小児交互性片麻痺の疫学、病因・病態、および治療の研究」
  主任研究者:佐々木征行(国立精神・神経センター病院部長)

  分担研究者:斉藤義朗(国立精神・神経センター病院小児神経科医長)
  研究協力者:廣瀬伸一(福岡大学小児科教授)

 @ 研究概要
  ・AHCの疫学:患者数調査、重症度調査(初発症状と初発時期、知的発達   、運動発達、けいれん重積などの症状調査)
  ・AHCの病因・病態:1)イオンチャンネル遺伝子の解析(Ca,Naなど)、2)血   中神経ペプチドと炎症性物質の研究(麻痺発作時やけいれん発作時に神   経ペプチド放出により神経原性炎症が起きていないかの検討)、3)皮内血   管壁の形態学的検討
  ・AHCの治療研究:フルナリジンの使用前と使用後の麻痺発作、けいれん   発作の発生頻度と継続時間の比較。
 A 研究対象
  ・AHCと診断された患児・者
  ・当初は、精神・神経センターを受診された方に限らせていただきます。



最近の知見
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(1)ギリシャの1家系で、遺伝子異常が解明されました。(米国のグループが解明)この遺伝子は、家族性片麻痺性片頭痛に関する遺伝子で、この家系は優性遺伝しており、麻痺発作の発症が1歳半から3歳の間で遅い事など、典型的なAHCとは異なります。本当にAHCの遺伝子であるかどうかは少し疑問です。

(2) 最近「Neurology」という雑誌に出版された論文にAHCの患者には血管の平滑筋細胞に異常があるという内容が掲載されました。一次的な原因か二次的な原因なのかは分かっていません。これについては、本会の数人の患者が追試験の実施を行いましたが、異常は認められませんでした。


(3)小児交互性片麻痺(AHC)の原因遺伝子が同定されました!
  国内外3つの研究グループによって、AHCの原因が特定されました。

――ATP1A3という遺伝子の変異が原因でした。
  一つの研究では、7名の患者と両親でエクソーム解析を行い、7名全員にATP1A3遺伝子に新生の多様な変異を同定しました。他の患者98名でもこの遺伝子について解析を行い、少なくとも74%の例で同様の変異を同定しました。
中でも801番目のアミノ酸がアスパラギン酸がアスパラギンに変異する例は36例に認められました。次に多いのは815番目のアミノ酸がグルタミン酸からリジンに変異する例で19例に認められました。
もう一つの研究では、3名の患者でエクソーム解析を行い、ATP1A3遺伝子に新生変異を同定しました。さらに21名の患者でもこの遺伝子を解析したところ、複数の変異を同定しました。この場合も先の研究と同じ場所の変異が確認されています。
* 「新生変異」とは? 両親は持っていなくて、子どもが生まれる時に新たに発生した変異・・・ただし、海外の事例で一つだけ家系として遺伝している例が報告されています。

――ATP1A3遺伝子は細胞膜を介してイオンを出し入れするカリウム・ナトリウムポンプを作っています。
細胞表面にある酵素蛋白質で、ATPを分解したエネルギーを利用してNa+K+を細胞内外へ能動輸送するポンプ機能に異常が発生します。「イオンチャンネル病」に似た「イオンポンプ病」

――同じATP1A3遺伝子の異常で起こる病気にDYT12があります。
現時点では、二つの病気は同じ遺伝子の異常に由来するけれども、変異の種類が違うと考えられます。
DYT12とは? ストレスを引き金にしてジストニアとパーキンソニズムが発症し、それが永続的に残る病気。 
今回の研究で、ATP1A3の新生変異がAHCの基本的な原因であることがわかりました。臨床症状の違いと遺伝子変異との関連性を検討することによって、AHCの病態生理解明につながります。

 すぐに治療法に結びつく訳ではありませんが、原因がはっきりしたというのは大きな進歩だと考えます。
「治療というゴールを登山の頂上に例えれば、麓から見た時に霞がかかっていてどんな山なのか全く解らなかったのが、霞が晴れて登るべき山が見えてきた感じ」(顧問医の佐々木先生)



会の活動内容
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(1) フルナリジンの国内販売再開に向けて
小児交互性片麻痺の完全な特効薬ではありませんが、発作時間の短縮や発作強度の減少が認められていたことから有効性が高く、長い間最良の治療薬として使用されていたフルナリジンが1999年秋より日本では使用できなくなりました。フルナリジンの日本での適用は「脳梗塞後遺症や脳出血後遺症に伴う慢性脳循環障害による諸症状の改善」であり薬効の見直し、採算性の問題、後発薬の販売開始等により製薬会社が厚生労働省へ再評価の申請を行わなかったため販売中止となってしまいました。
 親の会の中でも特にフルナリジンの有効性を感じていた子供たちはフルナリジンが飲めなくなってから、発作頻度の増加、発作自体が強くなる、意欲低下などが見られ、体の緊張も低くなってしまったことから、今まで出来ていたことが出来なくなるなど、明らかな後退が見られるようになってしまいました。
それぞれの親が奔走し海外からの個人輸入を開始し、服用を再開させたところ、明らかな発作の軽減や意欲の向上が見られるようになりました。しかし、時間や費用のかかる個人輸入に依存している現状に大きな不安を抱きながら生活をしています。
そこで、親の会としては子供たちが安心かつ確実にフルナリジンを服用できるよう、日本での販売再開に向けて活動をはじめました。2004年には参議院、衆議院の厚生労働委員会で、フルナリジンについての質問をしていただき、署名活動を行い、厚生労働省への働きかけや小児神経学会に、フルナリジンが有効である患者の切実な思いを書き綴った手紙を送るなど各方面に協力をあおいでいます。
フルナリジンの日本販売再開については、小児交互性片麻痺に対する有効性の科学的根拠を証明する事が前提にあり、各患者の発作情報を収集し、親の会の顧問である医師が小児神経学会で有効である患者について発表しました。

(2) 小児慢性特定疾病の認定から指定難病へ
小児慢性特定疾病治療研究事業とは、慢性疾患に罹患しているお子さんの医療費の自己負担分を補助し、治療研究にも役立てる制度として1974 年度に創設され、2005 年度から児童福祉法に基づく制度になりました。そして2015 年児童福祉法の改定によって対象疾病が大きく広がり、この間の顧問医である佐々木先生の御尽力もあって、小児交互性片麻痺(AHC)も小児慢性特定疾病の認定を受けることができました。医療費補助の部分は、都道府県ごとに実施されている障害者医療助成制度によって既に減免されている方もおられますが、その際の減免条件に該当しない方の場合は大きな前進です。また、大阪府のように「訪問看護の利用」のみが障害者医療助成から外されているようなところで医療的ケアの必要な方の場合なども大きな前進だと思います。しかし全体に共通するメリットとして、認定を受けることで病気の知名度が大きく向上するということがあります。小児慢性特定疾病情報センターというウェブサイトには、病気の概要から診断方法(臨床判断基準)まで詳しく掲載されました。
(URL : www.shouman.jp/details/11_19_52.html)
次の課題は難病指定です。小児慢性特定疾病の場合は基本18歳まで(延長して20歳)ですが、本会の会員の中でも、既に成人されている方が多数おられ、小児期に発症するとはいえ小慢だけではカバーできないことは明白です。小慢の制度改定と同時並行で指定難病についても法整備が進められ、これまでに二度にわたって対象疾病が拡大されました。今後も更に対象を広げることになっており、引き続き、難病指定についても働きかけを強めていきたいと思います。

(3)国際交流活動
2012 年の原因遺伝子が同定されてから、国際的な交流活動が広がりつつあります。2012 年10 月、アメリカから原因遺伝子を発見した研究者Kathryn Swoboda さん(UTAH 大学)、フランスからAHCIA(AHC国際家族会連合)のコーディネーター D.Poncelin さんの参加を得て、東京で初の国際交流集会を開催しました。英語で専門用語の飛び交う中、通訳の方に御苦労をおかけしながらなんとか成功させることが出来ました。それ以降、病気の紹介ページでも述べましたが、これまで研究者による三回の国際シンポジウムが持たれ、家族会としても年一回の全体会に D.Poncelin さんに参加して頂くなど、国際的な交流活動が始まりました。AHCIA のウェブサイトには、日本も含め世界32ヶ国でのAHC患者会や家族会の活動が紹介されており、本会としても国際的にはJAFA(Japanese AHC Family Association)として、会の役割の中に国際担当を設けて交流活動を開始してきています。(AHCIA URL : http://ahcia.org  ここから各国患者会、家族会にリンクがはってあります)

(4)会報の発行
年2回会報を発行し、親の思い、患者の普段の過ごし方などを載せており、会員同士の交流に役立っています。患者の年齢幅も大きくなってきている中で、先輩の親から後輩の親へなど参考になることも多く、会内部では発行が待ち遠しいものになっています。会内部の交流誌なので外部への配布は行っておりませんが、今後外部向けの広報も検討していく必要があります。

(5)全体集会
年1 回、顧問医師の佐々木先生や、この病気に関心を寄せていただいている医師の方を囲んで全体集会を行い、意見交換や情報交換をしています。現在は、関東と関西で隔年開催をしてきています。少ない会員が全国に点在している状況ですので、なかなか会員間の交流もままなりませんが、なんとか年一回の集まりを維持してきました。居住の近い会員同士での交流、情報交換などは随時取り組まれています。

(6)病気に関するパンフレットの発行、配布
AHCの知名度を高め、一人でも多くの患者とつながっていくために、病気を紹介し家族の思いをつづったパンフレットを発行しました。全国の小児神経科医などに配布し、活用してもらえたらと考えています。関心のある方は連絡していただければ送付させていただきます。


参考
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(1)フランス家族会(AFHA)
Mr.Dominique Poncelin - President
連絡先
Association Francaise Hemiplegie Altemante 4 chemin de la sabliere
91180 St Germain les Arpajon-France

e-mail:d.poncelin@libertysurf.fr もしくは
afha@afha.org
        
(2)各国の家族会連合(AHCIA)
 ホームページアドレス:http://ahcia.org


病気に関するお問い合わせ
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小児交互性片麻痺 親の会(AHCの会)
英語名称:Japanese AHC Family Association(JAFA)
代表   川嶋 暁美
e-mail:akemi98@mx.biwa.ne.jp

独立行政法人国立精神・神経医療研究センター 
小児神経科 部長 佐々木征行先生
〒187-8551
東京都小平市小川東町4-1-1
Tel:042-341-2711(代)
Fax:042-344-6745(代)
e-mail:masasaki@ncnp.go.jp

顧問医師の話
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 本症は、乳児期に発症して麻痺発作やけいれん発作ときに無呼吸発作など多彩な発作を起します。加えて筋緊張低下や不随意運動などの運動面での問題があり、さらに知的発達の遅れも伴う疾患です。現在も原因解明や治療法の確立はなされていません。小児神経科専門医でも患者さんにお目にかかることは多くないので、診断に至るまでがたいへんです。さらに同じ疾患の患者さんがご近所におられることはめったにありませんから、疾患の情報が入って来にくい状態でした。
 家族会を作って皆さんでさまざまな情報交換をしていただいています。この家族会が少しでも毎日の暮らしに役立ったり、さらに行政面にも影響を与えたりできるようになるとたいへんいいと思います。(国立精神・神経センター 佐々木征行)


リンク
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